[PIO] EMA подтверждает рекомендацию не продлевать разрешение на маркетинг препарата Translarna для лечения мышечной дистрофии Дюшенна

По итогам рассмотрения Комитет по лекарственным средствам для человека ЕМА (CHMP) подтвердил свою первоначальную рекомендацию не продлевать условное разрешение на продажу препарата Translarna (аталурен), используемого для лечения пациентов с мышечной дистрофией Дюшенна. Это заболевание вызывается специфической генетической аномалией, называемой "нетранслируемой мутацией" в гене дистрофина.

Первоначальная рекомендация была результатом полной переоценки преимуществ и рисков Трансларны на момент продления разрешения и заключалась в том, что эффективность препарата не была подтверждена.

В рамках обзора, запрошенного компанией, реализующей Трансларну, CHMP повторно оценила данные исследования, проведенного после получения лицензии в соответствии с особыми требованиями (исследование 041), и результаты исследования, сравнивающего два реестра пациентов.

CHMP пришла к выводу, что результаты исследования 041 не показали эффективности препарата у пациентов с прогрессирующим снижением способности ходить, которые, как ожидалось, должны были получить большую пользу от лечения Трансларной по сравнению с другими пациентами, включенными в исследование.

У этих пациентов расстояние, которое они могли пройти за 6 минут после 18 месяцев лечения, сократилось примерно на 82 метра в группе Трансларна по сравнению с сокращением на 90 метров в группе плацебо (плацебо). Однако разница между этими двумя группами не была статистически значимой, что позволяет предположить, что она может быть обусловлена случайностью.

Кроме того, Комитет отметил, что механизм действия Трансларна не был подтвержден в дополнительных исследованиях, которые показали лишь очень незначительное влияние Трансларна на выработку белка дистрофина.

Данные регистра пациентов

Важной частью обзора CHMP была оценка данных исследования, в котором сравнивались показатели здоровья пациентов из двух регистров. В этом исследовании пациенты из регистра STRIDE получали лечение Трансларной в среднем 5,5 лет в 2015 и 2022 годах, а пациенты из регистра CINRG DNHS не получали лечение Трансларной и наблюдались с 2006 по 2016 год.

Результаты показали, что пациенты из регистра STRIDE теряли способность ходить примерно на 3,5 года позже, чем пациенты из регистра CINRG DNHS. Однако из-за ряда проблем и неопределенностей, связанных с данными этих регистров, CHMP не смог сделать вывод о том, что разница, наблюдаемая между двумя регистрами, обусловлена эффектом Трансларна.

Основная неопределенность связана с тем, что регистр STRIDE был создан совсем недавно, чем регистр CINRG DNHS. Это означает, что пациенты, включенные в STRIDE, могли воспользоваться более поздними разработками в области немедикаментозных методов лечения, таких как физиотерапия, которые могли бы обеспечить дополнительные преимущества. Также существовала неопределенность в отношении того, как в анализе учитывались различия в использовании стероидов - основного общепринятого лечения для этих пациентов. Кроме того, Комитет отметил, что популяции пациентов в двух реестрах различаются по генетическим мутациям, вызывающим мышечную дистрофию Дюшенна, что могло повлиять на результаты в пользу пациентов, получавших лечение препаратом Трансларна. Из-за всех этих ограничений CHMP не смогла сделать выводы о пользе Трансларны на основании данных регистра.

В ходе обзора CHMP консультировалась с группой экспертов в области неврологии, а также с представителями пациентов. Он также принял во внимание ряд материалов, полученных от семей, отдельных врачей, пациентов и профессиональных организаций здравоохранения.

Для принятия окончательного решения CHMP проанализировал все имеющиеся данные и мнения экспертов, пациентов и третьих сторон. Комитет также признал высокую неудовлетворенную медицинскую потребность в эффективном лечении пациентов с мышечной дистрофией Дюшенна. Однако, основываясь на всех данных, собранных с момента лицензирования препарата, Комитет пришел к выводу, что эффективность Трансларна не была подтверждена у пациентов с мышечной дистрофией Дюшенна, заболевание которых вызвано "неинтерпретируемой мутацией", включая тех, у кого ожидался лучший ответ на лечение.

CHMP сочла, что имеющиеся на данный момент данные по препарату являются исчерпывающими, и пришла к выводу, что соотношение пользы и риска для Translarna является отрицательным. Поэтому Комиссия рекомендовала не продлевать разрешение на продажу препарата в ЕС.

Теперь EMA направит заключение CHMP в Европейскую комиссию, которая примет окончательное юридически обязывающее решение, применимое во всех странах-членах ЕС.

Информация для пациентов и лиц, осуществляющих уход

1. Всесторонний обзор всех имеющихся данных о пользе и рисках Трансларна позволил сделать вывод, что эффективность препарата не была подтверждена у пациентов с мышечной дистрофией Дюшенна из-за "неинтерпретируемой мутации".
2. В обзоре учитывались результаты исследований, данные регистров пациентов, мнения экспертов-неврологов и представителей пациентов, а также мнения семей, отдельных врачей, пациентов и профессиональных организаций здравоохранения.
3. В обзор вошла оценка недавнего исследования с участием пациентов с мышечной дистрофией Дюшенна вследствие "неинтерпретируемой мутации", в котором сравнивался эффект Трансларна с плацебо (плацебо) после 18 месяцев лечения. Исследование не показало, что Трансларна оказывает положительный эффект у пациентов с прогрессирующим снижением способности ходить, которые, как ожидалось, должны были получить большую пользу от лечения Трансларной.
4. Кроме того, нельзя было сделать вывод о пользе Трансларны на основании исследования, основанного на информации из реестров пациентов, из-за многих проблем и неопределенностей в этих данных.
5. Поэтому EMA пришло к выводу, что преимущества Трансларна не подтверждены, и рекомендовало не продлевать разрешение на его продажу. Когда эта рекомендация будет подтверждена Европейской комиссией, препарат больше не будет иметь разрешения на продажу в ЕС.
6. Если вы или ваш ребенок принимаете Трансларну, вам следует поговорить со своим врачом об этом решении и о том, что оно означает для лечения вас или вашего ребенка.

Информация для медицинских работников

1. Всесторонний обзор всех имеющихся данных о пользе и рисках Трансларна позволил сделать вывод, что эффективность препарата не была подтверждена.
2. В связи с этим EMA рекомендовало не продлевать разрешение на продажу Translarna. Когда эта рекомендация будет подтверждена Европейской комиссией, лекарственный препарат больше не будет разрешен в ЕС.
3. Медицинские работники не должны начинать лечение препаратом Трансларна у новых пациентов.
4. Пациентам, которые в настоящее время используют Трансларну, медицинские работники должны объяснить, почему существует рекомендация не продлевать разрешение на продажу препарата, и обсудить продолжение лечения.
5. Трансларна получила условное разрешение на маркетинг в июле 2014 г. Разрешение на маркетинг подлежало ежегодному продлению на основании результатов дополнительных исследований, навязанных держателем разрешения на маркетинг (MAH).
6. В 2016 году CHMP попросил компанию Translarna CRA провести новое исследование эффективности препарата, обратив особое внимание на пациентов в амбулаторной нисходящей фазе (ADP) заболевания, так как ожидалось, что они будут лучше реагировать на лечение на основании предыдущих post-hoc анализов.

Исследование 041 представляло собой фазу 3, рандомизированное (1:1), двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование, в котором приняли участие 360 пациентов в возрасте 5 лет и старше с мышечной дистрофией Дюшенна с неинтерпретируемой мутацией. За 72-недельной двойной слепой фазой последовало продление исследования с открытой этикеткой еще на 72 недели, в ходе которого пациенты, получавшие плацебо, были переведены на лечение Translarna.

Первичной конечной точкой было изменение дистанции 6-минутной ходьбы (6MWD) на 72 неделе. В подгруппе АДП (n=185) среднее изменение 6MWD от исходного уровня составило -81,83 м в группе Трансларна против -90,09 м в группе плацебо, с незначительной разницей в 8,26 м (95% доверительный интервал [ДИ] : -26,05, -9,53, p=0,36).

1. CHMP пришла к выводу, что результаты исследования 041 не подтвердили эффективность Трансларна. Эти результаты были признаны особенно важными, поскольку в исследование была включена популяция пациентов, которая, как ожидалось, будет более чувствительна к препарату.
2. CHMP пришел к выводу, что два подтверждающих исследования фазы 3, запрошенные после лицензирования Translarna (020 и 041), не подтвердили результаты оригинального исследования фазы 2 (007), на основании которых было получено разрешение на продажу препарата.
3. Важным моментом обзора CHMP была оценка данных исследования, в котором сравнивались показатели здоровья пациентов из двух регистров пациентов. В этом исследовании пациенты из регистра STRIDE получали лечение препаратом Трансларна в среднем в течение 5,5 лет в 2015 и 2022 годах, а пациенты из регистра CINRG DNHS не получали лечение препаратом Трансларна и наблюдались в период с 2006 по 2016 год.
4. CHMP отметила, что пациенты из регистра STRIDE потеряли способность ходить примерно на 3,5 года позже, чем пациенты из регистра CINRG DNHS.
5. Однако Комитет не смог сделать выводы на основании этих данных из-за некоторых ограничений в методологии, включая высокий риск смещения параметров отбора и спутывания из-за использования исторических сравнительных данных, отсутствия надлежащего сопоставления популяций и ограничений в анализе данных.

Разные периоды исследования в двух реестрах могли внести календарную погрешность, поскольку общий стандарт лечения со временем улучшился.

Имелись неопределенности в том, как различия в использовании стероидов - основного стандарта лечения этих пациентов - учитывались в анализе. Продолжительность применения стероидов моделировалась инкрементным способом, предполагая, что эффект остается неизменным после 12 месяцев применения, что не учитывает долгосрочный эффект стероидов.

Кроме того, два регистра включали разные популяции пациентов с точки зрения генетического фона. Регистр STRIDE был ограничен пациентами с мышечной дистрофией Дюшенна, вызванной неинтерпретируемой мутацией, в то время как регистр CINRG DNHS включал более широкую популяцию пациентов с мышечной дистрофией Дюшенна, что могло привести к предвзятости в пользу Трансларна. Эти факторы ставят под сомнение условную взаимозаменяемость двух групп, что является необходимым условием для оценки коррелирующих эффектов лечения.

Наконец, у компании были методологические проблемы с проведением анализов, включая незначительный процент отсева в STRIDE и неизвестный процент отсева в когортном исследовании CINRG DNHS.

Поэтому КЧМП не смогла сделать вывод о том, что разница во времени потери подвижности, наблюдаемая в двух регистрах, была результатом лечения Трансларной.

В заключение КЧМП сочла, что ожидаемый механизм действия Трансларной, включающий увеличение выработки дистрофина через рибосомальное считывание терминирующего кодона, не был подтвержден в различных фармакодинамических исследованиях.

Подробнее о препарате

Препарат Трансларна был одобрен в ЕС 31 июля 2014 года для лечения пациентов с мышечной дистрофией Дюшенна, заболевание которых вызвано "неинтерпретируемой мутацией" в гене дистрофина.

Мышечная дистрофия Дюшенна - это тяжелое и редкое заболевание, для которого не существует одобренных методов лечения. Это генетическое заболевание, которое постепенно вызывает слабость и потерю функции мышц, что приводит к смерти из-за слабости дыхательных мышц или кардиомиопатии. У пациентов с этим заболеванием отсутствует нормальный дистрофин - белок, содержащийся в мышцах, который помогает защитить мышцы от травм при их сокращении и расслаблении.

У пациентов с мышечной дистрофией Дюшенна, вызванной нетранслируемой мутацией, производство нормального белка дистрофина преждевременно нарушается, что приводит к образованию более короткого белка дистрофина, который не функционирует должным образом. Активное вещество препарата Translarna, аталурен, действует, позволяя механизму производства белка в клетках обойти генетическую мутацию, в результате чего клетки производят функциональный белок дистрофина.

Подробнее о процессе

Результаты исследования 041, которые были представлены в рамках заявки на вариацию, предполагающую переход на стандартное разрешение на продажу, и заявки на продление разрешения на продажу препарата Трансларна были оценены Комитетом ЕМА по лекарственным средствам для человека (CHMP), который является комитетом, ответственным за вопросы по лекарственным средствам для человека, и который принял первоначальное мнение ЕМА 14 сентября 2023 года.

Компания, занимающаяся маркетингом Трансларна, запросила пересмотр заключения CHMP по заявке на продление 4 октября 2023 года. После проведения обзора CHMP выпустила свое окончательное заключение 25 января 2024 г.

Теперь EMA направит окончательное заключение CHMP по заявке на продление в Европейскую комиссию, которая примет окончательное юридически обязательное решение, которое будет применяться во всех государствах-членах ЕС.

(ΔΚ)

Содержание статьи, включая изображения, принадлежит PIO
Высказанные мнения и суждения принадлежат автору и/или PIO
Источнику